Хронические заболевания печени сопровождаются не только некрозом гепатоцитов, но и разрастанием соединительной ткани по портальным трактам, результатом чего является фиброз ткани печени, который, в свою очередь, является обязательным условием формирования цирроза печени. В основе фиброза лежит повышенное образование коллагена. Своевременная диагностика фиброза и цирроза значительно увеличивает шансы пациента на выживаемость. Для оценки наличия и степени фиброза золотым стандартом служит биопсия печени. В то же время появляются и начинают использоваться альтернативные неинвазивные маркеры и предикторы фиброза/цирроза печени. Биомаркеры фиброза условно разделяются на прямые и непрямые.
- Прямые маркеры, характеризуют: а) метаболизм в клеточном матриксе (фиброгенез и фибролиз) и/или б) изменения в стеллатных клетках, которые доминируют в профиброзных клетках. Такие прямые биомаркеры фиброза– это фрагменты клеточного матрикса печени, образованные стеллатными клетками, и молекулы, участвующие в регуляции прогрессии и регрессии фиброза. Это: гиалуроновая кислота (ГК), коллагены IV и VI, аминотерминальный фрагмент проколлагена III (P3NP), матриксные металлопротеиназы и TIMP-1 – тканевой ингибитор металлопротеиназы 1.
- Непрямые маркеры характеризуют изменение функции печени и не обязательно отражают изменения в клеточном матриксе или в профиброзных клетках. Непрямые маркеры фиброза– это молекулы, высвобождаемые в кровь из-за воспалительного процесса, идущего в печени, в частности, 1) аминотрансферазы АЛТ и АСТ, 2) молекулы, синтезируемые, регулируемые или секретируемые печенью, например, аполипопротеин А1, альфа-2-макроглобулин (А2М), ферритин, гаптоглобин, 3) факторы свертывания, 4) холестерин и билирубин, а также 5) маркеры патологий, которые возникают при повреждении функции печени, например, инсулинорезистентность.
ПРЯМЫЕ МАРКЕРЫ ФИБРОЗА
Одним из прямых маркеров фиброза является гиалуроновая кислота. Основным местом ее синтеза являются синовиальные эндотелиальные клетки суставов, откуда через лимфатическую систему гиалуроновая кислота попадает в кровоток. Ее деградация происходит в синусоидальных и эндотелиальных клетках печени с участием специфических рецепторов. В связи с эти, изменение уровня гиалуроновой кислоты в крови выступает ранним и высокоспецифичным маркером многих заболеваний печени. Обнаружена корреляция между уровнем гиалуровной кислоты и объемом гистопатологических изменений при фиброзе и циррозе.
Концентрация гиалуроновой кислоты выше 60 нг/мл (cutoff) имеет чувствительность 97%, специфичность – 73% и диагностическую эффективность – 87% в отношении выявления фиброза и цирроза печени по сравнению с гистологическими критериями у пациентов с хроническими компенсированными заболеваниями печени вирусной и алкогольной этиологии. Концентрация ниже 60 нг/мл исключает наличие цирроза и выраженного фиброза у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С с предсказательной ценностью такого результата 99 и 93% соответственно.
НЕПРЯМЫЕ МАРКЕРЫ ФИБРОЗА
Аланинаминотрансфераза (АЛТ). Наиболее чувствительный и специфичный индикатор гепатоцеллюлярного повреждения (воспаление и некроз гепатоцитов).
Аспартатаминотрансфераза (АСТ). Сочетанное измерение AСT и AЛT применяется для дифференциации патологий печени от повреждений мышц. Соотношение уровней АСТ/АЛТ (коэффициент Де Ритиса) <1 – характерно для вирусного гепатита, холестатического синдрома (чаще внутрипеченочного холестаза), токсического гепатита, инфекционного мононуклеоза. Отношение АСT/AЛT >1 наблюдается при циррозах печени, метастазах в печень, инфаркте миокарда. Для алкогольного поражения печени отношение АСТ/АЛТ чаще бывает более 2. Соотношение уровней АСТ/АЛТ <1 – слабое повреждение печени, но при АСT/AЛT >1 – множественные, часто хронические патологии печени.
Аполипопротеин А1. Основной аполипопротеин, входящий в состав ЛПВП. В норме ЛПВП имеет антивоспалительные функции и ингибирует способность ЛПНП стимулировать хемотаксис моноцитов. Сравнительно недавно неожиданно обнаружилось, что ЛПВП – это компонент острой фазы. Более того, при острой фазе ЛПВП становится провоспалительным и повышает способность ЛПНП стимулировать хемотаксис моноцитов. Существенно, что при воспалительном процессе уровни одних белков, связанных с ЛПВП, возрастают, а уровни других – падают. Возрастают уровни ассоциированных с ЛПВП сывороточного амилоидного белка А и аполипопротеинов Апо Е, Апо А-IV, Апо А-V. Снижаются уровниАпо А1 и параоксоназы 1. Многократно показано и подтверждено, что с повышением стадии фиброза сывороточный уровень Апо А1 снижается.
Альфа-2-макроглобулин (А2М). Белок острой фазы воспаления, положительный реактант. В печени активирует стеллатные клетки и стимулирует фиброгенез. Сывороточный гликопротеин, основной ингибитор протеолитических каскадных систем: 1) комплемента, 2) коагуляции и 3) фибринолиза. А2М ингибирует эластазоподобные и химотрипсиноподобные протеиназы, которые поступают из гранулоцитов в воспалительные экссудаты и вызывают вторичное повреждение тканей. А2М связывается с этими протеиназами и в таком комплексе опознается макрофагами и удаляется. Повышенный А2М – маркер тяжести воспалительного процесса в печени.
Гаптоглобин. Связывает свободный гемоглобин (высвобождающийся из эритроцитов) с образованием комплекса, имеющего пероксидазную активность. Участвует в утилизации некоторых патогенных бактерий. Удаляет продукты повреждения за счет транспортных белков плазмы. Положительный реактант острой фазы. Имеет отрицательную связь с фиброзом печени. Пониженный гаптоглобин – маркер тяжести воспалительного процесса в печени. С помощью флуоресцентной техники показано, что сывороточный уровень гаптоглобина значительно снижен у пациентов с циррозом печени.
Гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ). По крайней мере, 5 процессов повышают активность ГГТ: цитолиз, холестаз, интоксикация алкоголем, опухолевый рост в печени и воздействие гепатотоксичных препаратов (лекарственный гепатит). ГГТ – чувствительный, но неспецифичный индикатор поражения желчных канальцев. Наиболее высокие концентрации ГГТ – признак фиброза, обусловленного поражением канальцевой системы печени или следствие сдавливания желчных капилляров/протоков соединительной тканью.
Количество тромбоцитов. Используется как показатель тяжести фиброза. Фиброз печени может приводить к тромбоцитопении из-за нарушения синтеза тромобопоэтина (thrombopoietin) и/или из-за секвестрирования тромбоцитов в увеличенной селезенке (sequestering of platelets in an enlarged spleen). Показано, что количество тромбоцитов может дискриминировать стадию фиброза F4 от стадий F1–F3 у 75–80% пациентов с хроническим гепатитом. Количество тромбоцитов <150×109 /л имело положительное предиктивное значение, составлявшее 90% для фиброза, в то время как пограничный уровень <150×109 /л имел для цирроза отрицательное предиктивное значение, >90%. Количество тромбоцитов, а также протромбиновое время применяются в качестве дополнительных показателей во многих тестах на фиброз. Например, подсчет тромбоцитов применяется в таких тестах, как APRI, Model 3, Forns index, Fibrometer и FibroIndex