Варфарин
Показания для применения фармакогенетического теста: выбор начальной дозы варфарина у пациентов с тромбозами (ТЭЛА, тромбозы глубоких вен и другие венозные тромбозы, артериальные тромбоэмболии, включая эмболический инсульт) и у пациентов с высоким риском тромботических осложнений (постоянная форма фибрилляции предсердий, протезированные клапаны, послеоперационный период, в т.ч. в ортопедической практике).
Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять:
- CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910)- аллельные варианты (полиморфные маркеры) гена CYP2C9 (кодирует основной фермент биотрансформации варфарина).
- Полиморфный маркер G3673A (rs9923321) гена VKORC1 (кодирует молекулу-мишень для варфарина- субъединицу 1 витамин К экпоксидредуктазного комплекса).
Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции. Частота генотипов по CYP2C9, соответствующих медленным метаболизаторам (носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3), в российской популяции составляет от 20-35%, что сопоставимо с европейскими этническими группами. Частота генотипа АА по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 в российской популяции составляет 13%, что сопоставимо с европейскими этническими группами. Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Однозначно доказано, в т.ч. и в отечественных исследованиях, что носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 и генотип АА по полиморфному маркеру G1639A ассоциируются с низкими подобранными дозами варфарина, нестабильность антикоагулянтного эффекта, более частыми кровотечениями при его применении. Фармакогенетическое тестирование заключается в определении у пациента генотипов по CYP2C9 и VKORC1.
Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования. Для российской популяции пациентов наиболее оптимальным алгоритмом дозирования варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования является формула Gage FB. Выбор начальной дозы варфарина в соответствии с результатами фармакогенетического тестирования может быть рассчитана с помощью on-line-калькулятора (www.warfarindosin.org) или с помощью модуля «Фармакогенетика» программы PharmSuite (http://pharmsuite.ru): рассчитывается индивидуальная начальная доза варфарина, далее доза препарата подпирается по МНО в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. Результаты фармакогенетического тестирования по CYP2C9 и VKORC1 может прогнозировать диапазон колебания поддерживающей суточной дозы варфарина:
|
Генотип |
Генотип CYP2C9 |
|||||
|
*1/ *1 |
*1/ *2 |
*1/ *3 |
*1/ *2 |
*1/ *3 |
*1/ *3 |
|
|
GG |
5 – 7 мг |
5 – 7 мг |
3 – 4 мг |
3 – 4 мг |
3 – 4 мг |
0,5 – 2 мг |
|
AG |
5 – 7 мг |
3 – 4 мг |
3 – 4 мг |
3 – 4 мг |
0,5 – 2 мг |
0,5 – 2 мг |
|
AA |
3 – 4 мг |
3 – 4 мг |
0,5 – 2 мг |
0,5 – 2 мг |
0,5 – 2 мг |
0,5 – 2 мг |
Преимущества применения фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционными подходами. Использование фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина может способствовать уменьшению сроков подбора его дозы, снижению частоты эпизодов чрезмерной гипокоагуляции в 3 раза, кровотечений в 4,5 раза, госпитализаций пациентов по поводу кровотечений и тромботических осложнений а 43%.
Наличие генетической информации в российской инструкции по медицинскому применению. В разделе «Фармакокинетика» имеется следующая информация: «Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений».
Регуляторный статус теста за рубежом:
— FDA – рекомендация по применению фармакогенетического тестирования для персонализации дозирования варфарина регламентирована в инструкции
— EMA – не регламентировано
Тест включен в Практические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования экспертов Европейского научного фонда (2011).