М. А. Бугримова, Н. М. Савина, О. С. Ваниева, Б. А. Сидоренко
Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва, Россия
Кардиология 2006; 1:51—57
В статье дан обзор литературы о роли натрийуретических пептидов в патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН). Основное внимание уделено значению определения мозгового натрийуретического при следующих клинических ситуациях, связанных с ХСН: диагностика ХСН, скрининг больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка сердца, дифференциальная диагностика отечного синдрома, показания к терапии и мониторинг ее эффективности, определение долгосрочного прогноза у больных с ХСН. Обсуждаются возможности лечебного применения натрийуретических пептидов и ингибиторов вазопептидаз у больных с ХСН.
Ключевые слова: натрийуретические пептиды, хроническая сердечная недостаточность.
В патогенезе хронической сердечной недостаточности (ХСН) важное место занимают нарушения нейрогуморальных механизмов регуляции кровообращения. Одним из важнейших патогенетических механизмов ХСН является нарушение насосной функции сердца, вызывающее активацию ряда нейрогуморальных систем, среди которых особое значение придается симпатико-адреналовой, ренин-ангиотензиновой системам, альдостерону, вазопрессину и натрийуретическим пептидам (natriuretic peptides, NUP)*. Основные нейрогуморальные медиаторы при сердечной недостаточности (СН) делят на вазодилатирующие: оксид азота, NUP, простагландины, адреномедуллин, и вазоконстрикторные: ангиотензин II, альдостерон, адреналин, вазопрессин, эндотелин-1.
История исследования NUP началась с середины 50-х годов, когда в кардиомиоцитах были обнаружены гранулы, аналогичные гранулам эндокринных желез. В те же годы было отмечено увеличение диуреза при баллонной дилатации левого предсердия у собак. В 1981 г. A.de Bold и соавт. показали, что внутривенное введение экстракта из ткани предсердий крысам вызывает увеличение экскреции натрия и воды. В 1984 г. была идентифицирована структура первого представителя семейства NUP— предсердного натрийуретического пептида (atrial natriuretic peptide, ANP). В последующем удалось расшифровать также структуру гена, кодирующего ANP, и пути его синтеза. В 1988 г. T.Sudoh, работая в составе исследовательской группы H. Matsuo, представил ANP-подобный натрийуретический пептид, выделенный из головного мозга морских свинок и названный мозговым натрийуретическим пептидом (brain natriuretic peptide, BNP). Дальнейшие исследования убедительно показали, что основным источником BNP являются клетки миокарда. Было продемонстрировано также, что BNP имеет важное патофизиологическое значение в диагностике СН, стратификации риска и контроле эффективности терапии ХСН.
К семейству натрийуретических пептидов NUP относят группу гормонов, имеющих сходную молекулярную структуру и являющихся естественными антагонистами ренин-ангиотензиновой, симпатико-адреналовой систем, альдостерона и вазопрессина. Были выявлены четыре представителя этого семейства: ANP, BNP, С-натрийуретический пептид С (natriuretic peptide-С, CNP) и D-натрийуретический пептид (dendroaspis natriuretic peptide-D, DNP). Все они имеют общую кольцевую структуру из 17 аминокислот, стабилизированную дисульфидной связью между двумя цистеиновыми остатками [12]. NUP различаются по структуре аминокислот и карбоксильных терминальных групп: ANP содержит 28 аминокислот, BNP — 32 аминокислоты, CNP — 22 аминокислоты и DNP — 38 аминокислот. NUP синтезируются из неактивных прогормонов, имеющих высокую молекулярную массу и не циркулирующих в плазме. Каждый NUP имеет собственный ген продукции, однако в эволюционном отношении все они произошли от общего предшественника. Выявлено, что гены, кодирующие структуру ANP и BNP, расположены парой в дистальном коротком плече 1-й хромосомы, a CNP — во 2-й хромосоме. Ген продукции DNP еще не получен. ANP и BNP обладают сходным механизмом действия и синтезируются преимущественно в кардиомиоцитах. При ХСН ANP продуцируется в основном в предсердиях, a BNP — в желудочках сердца. CNP, выделенный в 1990 г. из ткани головного мозга морских свинок, экспрессируется в большей степени в центральной нервной системе, эндотелии сосудов и некоторых клетках крови. В 1992 г. DNP был выделен из яда змеи Green Mamba. Позднее DNP-подобный пептид был выявлен в предсердиях и плазме крови человека.
Высвобождение ANP и BNP происходит в ответ на растяжение стенки миокарда и повышение внутриполостного давления в предсердиях и желудочках. Секреция CNP индуцируется под действием фактора некроза опухолей, интерлейкина-1, основного фактора роста фибробластов. Реализация эффектов NUP происходит посредством трех типов специфических рецепторов, обнаруживаемых в мозге, сосудах, почках, надпочечниках и легких. Рецепторы А- и В-типа осуществляют сигнальные функции, а рецепторы С-типа регулируют концентрацию гормонов в крови. Деградация пептидов осуществляется ферментом — нейтральной эндопептидазой (НЭП), наибольшее количество которой определяется в эпителиальных клетках проксимального канальца нефрона. Основные эффекты NUP следующие: они повышают натрийурез и диурез, вызывают вазодилатацию, снижают пред- и постнагрузку на сердце и АД, подавляют секрецию ренина и альдостерона. NUP снижают также стимулирующее влияние ангиотензина II на высвобождение альдостерона, подавляют синтез и высвобождение эндотелина, тормозят рост гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудов, снижают симпатическую активность, прямо ингибируют пролиферацию кардиальных фибробластов, посредством С-пептида осуществляют регулирование сосудистого тонуса и угнетают пролиферацию гладкомышечных клеток. DNP обладает также вазодилатирующими и диуретическими свойствами, но его изучение еще продолжается.
Как уже отмечалось, при ХСН BNP вырабатывается в основном в желудочках сердца, хотя в норме экспрессия гена BNP определяется преимущественно в тканях предсердий. Исходно BNP синтезируется как прогормон (proBNP108), который в последующем расщепляется на биологически активный C-терминальный, собственно BNP (BNP 32), и N-терминальный неактивный фрагмент (NT-proBNP76), и накапливается в специфических гранулах кардиомиоцитов. Регуляция уровня BNP, по-видимому, происходит также на уровне экспрессии гена. В норме BNP и NT-proBNP в равных пикомолярных концентрациях присутствуют в плазме. При нарастании дисфункции левого желудочка (ЛЖ) уровни NT-proBNP начинают превышать уровни BNP в 2—10 раз. BNP обладает сродством к А-типу рецепторов, который запускает цГМФ-зависимый сигнальный «каскад», стимулирующий реализацию биологических эффектов гормона. Выведение гормона осуществляется двумя независимыми путями: это ферментная деградация с помощью НЭП и C-рецепторзависимый эндоцитоз с последующей лизосомальной деградацией. Дополнительно было продемонстрировано, что в условиях постоянной повышенной продукции NUP, НЭП играет ведущую роль в связи с угнетением экспрессии С-рецепторов. Период полувыведения BNP составляет 22 мин, что в 7 раз больше, чем период полувыведения ANP. Для NT-proBNP этот показатель равен 120 мин, что делает его наиболее удобным в практическом применении. Биологически активный BNP, интактный NT-proBNP и оставшаяся часть прогормона циркулируют в плазме крови и могут быть определены методом иммунного анализа. Между BNP и уровнем гломерулярной фильтрации корреляция составляет около 0,20, что предполагает более высокую отрезную точку BNP в диагностике ХСН у пациентов с нарушением функции почек. Выявлено участие BNP в хронических заболеваниях печени, почек и легких, обсуждается его роль в психосоматической патологии. При сердечно-сосудистой патологии NUP отражают сократительную функцию сердца, поэтому они стали широко использоваться в диагностике сердечно-сосудистой патологии и особенно СН. BNP достаточно удобен в практическом применении, анализ крови может быть взят в любое время дня, а сам пептид стабилен в плазме более суток.
Возможности применения BNP в диагностике ХСН
В середине 80-х годов впервые было выявлено повышение концентрации BNP при клинически выраженной СН. В 1993 г. было впервые обнаружено увеличение концентрации BNP у больных с бессимптомной дисфункцией ЛЖ. Сопоставление данных эхокардиографии с уровнями BNP показало возможность диагностики систолической или диастолической дисфункции ЛЖ по уровню NUP. В 1998 г. T. McDonagh и соавт. в крупном исследовании (n=1653) показали, что для выявления дисфункции ЛЖ по критерию уровня BNP 17,9 нг/мл и выше в подгруппе пациентов старше 55 лет с ИБС чувствительность составила 92%, специфичность — 72%, отрицательное предсказательное значение — 98,5%.A. Maisel и соавт. установили более высокое значение границы BNP для диагностики ХСН — 38,5 нг/мл. В работе М. Вау и соавт. при скрининговом обследовании 2230 пациентов, поступивших в приемное отделение многопрофильной больницы, было показано, что уровень NT-proBNP имеет высокое отрицательное предсказательное значение (98%) при уровне 357 пмоль/л (1235 пг/мл) для выявления лиц со сниженной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ (ФВ<40%).В исследовании Hillingdon Heart Failure Study M. Cowie и соавт. оценивали содержание NUP у 122 пациентов, направленных в клинику с предположительным диагнозом СН. После тщательного сопоставления клинических данных и показателей NUP диагноз CH мог быть исключен в 98% случаев при уровне ANP выше 18,1 нмоль/л (62,6 нг/мл), а BNP — выше 22,2 нмоль/л (76,8 нг/мл).
До настоящего времени отсутствуют единые уровни BNP, характеризующие наличие или отсутствие СН и степень ее развития, которые непосредственно зависят от фирм—производителей наборов для определения NUP. Отсутствует также стандартизация используемых методов, в разных методиках используются антитела к различным аминокислотным последовательностям BNP. Так, фирма «Shionogi and Co» в качестве верхней границы нормы предлагает использовать значение BNP, равное 18 нг/мл, «Peninsula Laboratories» — 15,2 нг/мл, «Bayer Diagnostics» и «Biosite Diagnostics» — 100 нг/мл. Для NT-proBNP («Roche Diagnostics») диапазон нормальных значений составляет 5—334 нг/мл. В качестве верхней границы нормы может быть использована и «отрезная» точка разделения нормы и патологии, полученная в результате многоцентровых клинических исследований, спонсор — фирма «Shionogi and Co». В Рекомендациях по диагностике и лечению ХСН Европейского общества кардиологов нормальный диапазон концентраций NUP не приведен.
В последние годы получил распространение экспресс-метод определения BNP — «Point of Care», что дало возможность начать изучение роли NUP в диагностике неотложных состояний. Первая работа с применением «быстрого» теста BNP в условиях многопрофильного стационара показала, что в приемном отделении не распознается до 15% случаев декомпенсации СН, а у 11% пациентов с диагнозом ХСН в последующем выявляется другая причина клинической симптоматики. Авторы рекомендуют более широко использовать «прикроватный» тест экспресс-диагностики для исключения СН.
В 2002 г. были опубликованы результаты большого многоцентрового исследования — The Breathing Not Property Multinational Study (BNP Study), в котором приняли участие 1586 пациентов, поступивших в приемный покой семи центров США, Франции и Норвегии. Основным критерием включения пациентов в исследование являлось наличие одышки в покое или при нагрузке. Диагноз ставился врачами приемного отделения на основании результатов клинического обследования, анамнеза заболевания, данных рентгенограммы и стандартных лабораторных тестов. Вероятность СН у каждого конкретного больного оценивалась в процентах по визуально-аналоговой шкале. В результате были сформированы 3 группы: с высокой вероятностью СН (80—100%), промежуточной (21—79%) и низкой (0—20%).Окончательный диагноз СН ставился двумя независимыми кардиологами примерно через 1 мес. после поступления пациента в приемный покой. В их распоряжении имелась вся информация, включая архивный материал и сведения о дальнейшей судьбе больного с листами назначений, результатами, эхокардиографии, вентрикулографии, функции внешнего дыхания. Значение BNP, измеренное при поступлении больного, становилось известным только после постановки окончательного диагноза. В результате диагноз СН как главной причины одышки был поставлен у 744 (47%) пациентов, в 770 (49%) случаях СН отсутствовала. У 72 (5%) больных, имеющих в анамнезе указание на дисфункцию ЛЖ, одышка была следствием некардиальных причин. Для уровня BNP 100 пг/мл чувствительность составила 90%, специфичность — 76%, положительное и отрицательное прогностическое значение — соответственно 79 и 89%, диагностическая точность — 83%.В процессе анализа результатов этого исследования авторами обсуждался вопрос, может ли уровень BNP повлиять на предварительный диагноз врача приемного покоя, основанный на данных анамнеза, физикального осмотра, рентгенологического исследования и электрокардиографии? В группе с высокой вероятностью СН окончательный диагноз был подтвержден в 74% случаев, а при известном значении BNP точность диагностики в приемном покое увеличилась бы до 81,5%. В группе с промежуточной вероятностью СН значение BNP более 100 пг/мл подтверждало диагноз СН в 74% и ошибочно отвергало СН в 7% случаев. В группе с низкой вероятностью СН (менее 20%) правильный окончательный диагноз СН был поставлен у 123 (17,1%) из 721 пациента. При исследовании уровня BNP правильный диагноз мог быть установлен сразу у 111 из 123 пациентов, т.е. у 90,2%. Результаты этого широкоцитируемого исследования показали, что определение BNP позволяет не только исключить вероятную СН, но и подтвердить этот диагноз. Аналогичное исследование было проведено в Великобритании (UK natriuretic peptide study) [33]. Были обследованы 306 пациентов с ожидаемой ХСН. Только у 34% больных (104 человека), осмотренных врачами общей практики, был подтвержден диагноз ХСН. По результатам этого исследования, для показателя NT-proBNP 125 нг/мл положительное и отрицательное прогностическое значение составило 0,44 и 0,97 соответственно, для показателя BNP 100 нг/мл — 0,59 и 0,87 соответственно. В исследовании E. Lubien и соавт. у 249 пациентов проводилось определение BNP экспресс-методом в сопоставлении с данными ЭхоКГ, в частности регистрацией трансмитрального диастолического потока. В ходе исследования пациенты были разделены на две группы. В группе с подтвержденной диастолической дисфункцией ЛЖ (n=119) уровень BNP составил в среднем 286±31 нг/мл, а в группе с нормальной функцией ЛЖ — 33±3 нг/мл. Концентрации BNP в плазме крови были значительно выше у пациентов с рестриктивным типом потока и выраженными клиническими симптомами. Для уровня BNP 62 нг/мл (18 нмоль/л) чувствительность составила 85%, специфичность — 83% и диагностическая точность — 84% для выявления изолированной диастолической дисфункции. Авторы показали, что в условиях сохраненной систолической функции ЛЖ, экспресс-метод оценки содержания BNP позволяет значительно увеличить диагностическую значимость данных ЭхоКГ в выявлении диастолической дисфункции ЛЖ. В рамках исследования MONICA проводилось определение BNP у 1678 пациентов, стратифицированных по полу и возрасту. Достоверное повышение уровней BNP наблюдалось у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ (20,3±4,7 нг/мл в сравнении с контрольной группой 9,6±0,5 нг/мл), гипертрофией ЛЖ (37,3±49,1 нг/мл) и систолической дисфункцией ЛЖ (76,2±23,2 нг/мл). По результатам многофакторного анализа клинических показателей пациентов уровень BNP зависел от возраста, размера левого предсердия, ФВ и степени дисфункции ЛЖ.
BNP как фактор прогноза
В литературе опубликованы результаты нескольких клинических исследований, в которых изучалась прогностическая роль BNP. E. Morita и соавт. при обследовании 50 больных острым инфарктом миокарда (ИМ) в течение 4 недель выявили наличие двух типов повышения уровня BNP в плазме крови: двухфазная кривая с двумя пиками (16-й час и 5-й день после госпитализации) и монофазная (16-й час). Наличие двухфазной кривой ассоциируется с трансмуральным ИМ, преимущественно передней локализации, и осложненным его течением: ранней дисфункцией ЛЖ, низкой ФВ и повышенным риском летальности. Уровень BNP явился прогностическим фактором, указывающим на риск смерти среди больных острым ИМ с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST, при нестабильной стенокардии. Уровень BNP указывает также на риск новой или прогрессирующей застойной СН и риск рецидивирующего или повторного ИМ. Более того, связь между долговременным риском смерти и уровнем BNP была независимой от ЭКГ, тропонина, функции почек.
По данным других исследователей, уровень BNP, особенно на 7-е сутки ИМ, является прогностическим критерием степени выраженности патологического ремоделирования ЛЖ, в то время как уровень ANP, измеренный на 2-е сутки, коррелирует с давлением «заклинивания» легочной артерии и давлением в правом предсердии. Так как нарушение локальной сократимости миокарда в результате перенесенного ИМ не всегда может быть идентифицировано по клиническим признакам или данным ЭхоКГ, определение BNP приобретает особое значение в качестве недорогого и надежного скрининг-теста для стратификации риска развития СН. В работе K. Maeda и соавт. было показано, что определение BNP имеет прогностическое значение для оценки выживаемости, желудочковых нарушений ритма сердца и тяжести изменений гемодинамики у больных с ХСН. Как правило, прогностическое значение NUP оценивалось ретроспективно. T. Tsutamoto и соавт. наблюдали 85 больных с ХСН II—IV функционального класса (ФК) по NYHA проспективно в течение 2 лет. Все пациенты находились на стабильной терапии не менее 4 мес. (80% из них принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), 29% — β-адреноблокаторы), за это время смерть от сердечно-сосудистых заболеваний наступила у 25 больных. При многофакторном анализе клинических показателей пациентов было установлено, что только давление заклинивания легочной артерии и уровень BNP оказались независимыми предикторами смерти у этих больных, причем каждое повышение BNP на 10 нг/мл было связано с 3% повышением риска сердечно-сосудистой смерти за период наблюдения.
B. Stanek и соавт. провели плацебо-контролируемое исследование действия атенолола у больных II ФК ХСН. Среди больных с уровнем NT-proBNP 300 фмоль/мл (n=50) в течение 4 лет умерли 6 человек, среди больных с NT-proBNP выше 300 фмоль/мл (n=41) — 25 человек. Чувствительность показателя NT-proBNP выше 300 фмоль/мл для выделения группы пациентов с высоким риском смерти независимо от приема атенолола составила 81%, а специфичность — 73%, положительное и отрицательное предсказательные значения — 39 и 88%.По данным J. Koglin и соавт. [43], чувствительность определения BNP составила 88%, специфичность — 75%. Точка разделения равнялась 107 нг/мл. Авторы оценивали состояния «ухудшения», которые включали прогрессирование СН, смерть и трансплантацию сердца. Прогностическое значение BNP было сопоставимо с результатами «Шкалы выживаемости при ХСН» (Heart failure survival scale). Авторы пришли к выводу, что при BNP выше 94 пг/мл специфичность приближалась к 100% для выявления всех пациентов группы высокого риска.
Заслуживает внимания работа V. Cheng и соавт., которые изучали динамику BNP у 72 пациентов, поступивших в стационар по поводу декомпенсации ХСН. В ходе лечения уровень BNP возрастал в среднем на 230 нг/мл у умерших больных (n=9), а у пациентов, достигших улучшения клинического состояния, отмечалось снижение BNP в среднем на 215 нг/мл. Уровень BNP перед выпиской больных менее 430 нг/мл обладал отрицательным предсказательным значением — 96% для повторной госпитализации или смерти в течение 30 дней. Для значений BNP 800, 950 и 1220 нг/мл отрицательное предсказательное значение составило 94, 92 и 90% соответственно. Результаты крупномасштабного исследования по валсартану (Val-HeFT) указывают на необходимость динамического контроля NUP при ХСН. Среди 4300 пациентов наивысшая летальность была в группе с уровнями BNP более 238 нг/мл (32,4%), в группе пациентов с показателями BNP менее 41 нг/мл она составила 9,7%. Обращают на себя внимание данные, полученные при повторном определении BNP через 4 мес. Так, среди пациентов с повышением BNP на 30% и более от исходного уровня смертность составила 19,1%, а при снижение этого показателя на 45% и более смертность была ниже — 13,6% (р<0,0001, относительный риск — 1,9, доверительный интервал — 1,5—2,4). Как отмечают B. Bozkurt и D. Mann, эти данные являются научной базой для использования биомаркеров в оптимизации лечения СН в будущем.
По результатам перечисленных выше исследований, не вызывает сомнения высокое прогностическое значение уровней BNP и NT-proBNP несмотря на различия в применяемой терапии, пограничных значениях пептидов, а также конечных точках исследований.
BNP как критерий эффективности терапии
Наряду с диагностической и прогностической ролью определение NUP в плазме крови может быть использовано также в качестве мониторинга проводимой терапии, особенно у больных с тяжелой СН. Как показали исследования, отсутствие динамики концентрации BNP в плазме крови или ее повышение даже на фоне клинических признаков улучшения при лечении ХСН является неблагоприятным прогностическим признаком в плане развития повторной сердечной декомпенсации или летального исхода. В такой ситуации повторное динамическое определение уровня BNP в плазме крови позволяет выделить пациентов повышенного риска для более интенсивного наблюдения и дальнейшей оптимизации терапии. Исследование по подбору терапии под контролем BNP провели D. Murdoch и соавт. в 1999 г. У 20 пациентов с ХСН II—III ФК (по NYHA) доза ингибиторов АПФ титровалась на основании клинических показателей или уровня BNP в течение 8 нед. В группе больных под контролем уровня BNP отмечены более выраженное повышение содержания ренина (р=0,02) и снижение ЧСС (р=0,03). В работе R. Troughton и соавт. [48] проводилась терапия 69 больных с систолической ХСН II—IV ФК (по NYHA). Срок наблюдения составил в среднем 9,5 мес. В терапии использовались диуретики, ингибиторы АПФ, дигоксин. Больные были разделены на 2 группы: в одной из них коррекция доз проводилась на основании динамики клинических признаков, в другой группе дополнительно учитывались результаты исследования концентрации в плазме NT-proBNP. Конечными точками исследования были смерть, госпитализация или декомпенсация ХСН. В работе установлено, что частота указанных конечных точек достоверно снижалась у больных, у которых контролировался уровень NT-proBNP (19 в сравнении с 54; р=0,02). M. Yoshimura и соавт. в течение 6 мес. проводили терапию эналаприлом 24 пациентов с ХСН II—IV ФК (по NYHA) под контролем уровней NUP. Больные были рандомизированы в 2 группы: 1-я группа получала 5 мг эналаприла, 2-я группа — 15 мг. После 2 нед терапии эналаприлом уровни BNP и ANP значимо снизились в обеих группах (р=0,01). Тенденция к снижению уровней NUP сохранялась в течение всего периода лечения. К 6 месяцу терапии уровни обоих пептидов в плазме крови были значимо ниже в группе, получавшей более высокую дозу эналаприла (ANP – р=0,01, BNP – р=0,005). Результаты этого исследования показали, что контроль уровня BNP является важным дополнительным критерием оценки эффективности терапии.
Результаты исследований по оценке влияния β-адреноблокаторов на уровни BNP и ANP, у больных с ХСН противоречивы. В одних исследованиях [46, 50, 51] отмечалось снижение уровней NUP, в других исследованиях выявлено, что при лечении β-адреноблокаторами концентрация BNP в плазме крови может возрастать [52, 53]. На данном этапе нельзя рекомендовать исследование уровней NUP в плазме крови для контроля терапии β-адреноблокаторами, требуется проведение дополнительных исследований. T. Shiga и соавт. [54] оценили динамику уровней BNP у 67 пациентов с ХСН II—IV ФК (по NYHA), ФВ ЛЖ менее 45% и желудочковой тахикардией: 46 пациентов получали терапию амиодароном, 21 пациенту был имплантирован кардиовертер-дефибриллятор. Амиодарон значительно снижал уровни BNP, ЧСС и количество желудочковых экстрасистол со 2-й недели терапии (p<0,05). Среди пациентов, леченных амиодароном, смертность была ниже при уровне BNP менее 100 пг/мл.
В рамках исследования IMPRESS (Inhibition of Metalloproteinase in a Randomized Exercise and Symptoms Study in Heart Failure) проводилось изучение уровней циркулирующих NUP у пациентов, получавших лизиноприл и омапатрилат. У 573 пациентов с ХСН II—IV ФК (по NYHA) и ФВ 40% и менее концентрация NUP измерялась до начала лечения, а также через 12 и 24 нед лечения. Было отмечено снижение уровней BNP и ANP на фоне клинически эффективной терапии в обеих группах пациентов. Повышение уровней CNP в группе омапатрилата, по-видимому, является результатом более высокой аффинности НЭП к CNP, чем к другим представителям семейства NUP.
Лечебный потенциал NUP
Интересным направлением в терапии больных с ХСН является изучение возможности применения NUP в лечебных целях. В клинических исследованиях выявлено, что системное введение BNP как здоровым людям, так и больным с ХСН снижает пред- и постнагрузку. Внутрикоронарное введение BNP снижает давление в легочной артерии, давление «заклинивания» легочных капилляров, сопротивление легочных сосудов, конечное диастолическое давление в ЛЖ и среднее АД. При этом увеличиваются просвет эпикардиальных коронарных артерий и кровоток в коронарном синусе. Применение BNP устраняет загрудинную боль и изменения на ЭКГ, возникающие при вызванном гипервентиляцией приступе вариантной стенокардии. У больных с легочной гипертензией под влиянием BNP происходит расширение легочных артерий без заметного влияния на системное кровообращение. В клинических исследованиях рекомбинантная форма человеческого BNP – несиритид – у больных с острой СН или острой декомпенсацией ХСН при внутривенной инфузии значительно снижала давление в правом предсердии, давление «заклинивания» легочных капилляров, давление в легочной артерии, системное сосудистое сопротивление, систолическое АД и повышала сердечный и ударный индексы, натрийурез и диурез. Во время инфузии несиритида в плазме крови снижались уровни норадреналина и альдостерона. В сравнительном исследовании несиритида и добутамина у больных с декомпенсацией ХСН применение первого привело к значительному снижению 6-месячной летальности, а также частоты повторных госпитализаций по поводу СН и других причин. В исследовании PRECEDENT при сравнимой эффективности несиритид в отличие от добутамина не повышал частоту желудочковой тахикардии и экстрасистолии. В многоцентровом двойном слепом исследовании VMAC несиритид в большей степени снижал давление «заклинивания» легочных капилляров и давление в легочной артерии, чем нитроглицерин. Клиническое улучшение наблюдалось у 99 и 81% больных. В США FDA несиритид разрешен к применению для лечения больных с декомпенсацией ХСН.
Имеются другие сообщения о кратковременном применении NUP у больных с СН. Так, J. Lainchbury и соавт. исследовали влияние BNP на нейрогуморальный профиль и гемодинамику у больных с систолической дисфункцией ЛЖ. Показано, что внутривенная инфузия относительно низких доз BNP вызывает благоприятные изменения кардиогемодинамики без существенного влияния на нейрогуморальный профиль плазмы крови. Авторы обнаружили, что содержание ренина, катехоламинов, альдостерона и кортизола практически не изменилось на протяжении периода лечения.
Интересным подходом к усилению влияния NUP является применение ингибиторов вазопептидаз. Первым препаратом, обладающим способностью одновременно блокировать АПФ и НЭП, стал омапатрилат. Омапатрилат активирует ANP, брадикинин и адреномедуллин и подавляет образование ангиотензина II. При анализе результатов исследований OVERTURE и OCTAVE выявлено, что ингибитор вазопептидаз омапатрилат сравним по клинической эффективности (но не превосходит ее) с ингибитором АПФ эналаприлом у пациентов с артериальной гипертонией и ХСН. При этом, к сожалению, частота возникновения ангионевротического отека, по-видимому, связанного с увеличением циркулирующих концентраций брадикинина, при применении омапатрилата оказалась гораздо выше: 2,17% по сравнению с 0,63% в исследовании OCTAVE. Следует отметить, что у 4 больных это осложнение оказалось настолько выраженным, что потребовалось проведение интубации и искусственной вентиляции легких. Кроме того, под влиянием омапатрилата хотя и снижается активность АПФ, но повышаются активность ренина, уровни эндотелина-1 и гомоцистеина в плазме крови. В настоящее время проводится клиническое изучение ряда других препаратов этой группы.
Заключение
Таким образом, определение NUP и особенно BNP позволяет проводить эффективный скрининг среди ранее не леченных больных, у которых имеется подозрение на наличие дисфункции ЛЖ. Обнаружено, что по уровню BNP можно дифференцировать от здоровых лиц больных с легкой дисфункцией ЛЖ. У пациентов с изолированной диастолической дисфункцией уровень BNP в плазме крови достоверно повышен пропорционально степени тяжести диастолической дисфункции. В соответствии с уровнями NUP можно проводить дифференциальную диагностику сложных форм ХСН (диастолической, асимптоматической), точно оценивать выраженность дисфункции ЛЖ, определять показания к терапии ХСН, контролировать ее эффективность и оценивать долгосрочный прогноз, включая вероятность внезапной смерти или пересадки сердца. По динамике концентрации BNP можно судить об эффективности проводимой терапии и титровать дозу препаратов.
Литература
1. Vanderheyden M., Bartunek J., Goethals M. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects. Eur J Heart Failure 2004;6:261—268.
2. Kirsch B. Electron microscopy of the atrium of the heart. Exp Med Surg 1956;14:99—111.
3. Henry J.P., Gauer O.H., Reeves J.L. Evidence of the atrial location of the receptors influencing urine flow. Circulat Res 1956;4:85—90.
4. de Bold A.J., Borenstein H.B., Veress A.T., Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial miocardial extract in rats. Life Sci 1981;28:89—94.
5. Kangawa K., Matsuo H. Purification and complete amino acid sequence of alpha- human atrial natriuretic peptide polypeptide (alpha-hANP). Biochem Biophys Res Commun 1984;118:131—139.
6. Tamura N., Ogawa Y., Yasoda A. Two cardiac natriuretic peptide genes (atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide) are organized in tandem in the mouse and human genomes. J Mol Cell Cardiol 1996;28:1811—1885.
7. Sudoh T., Kangawa K., Minamino N., Matsuo H. A new natriuretic peptide: in porcine brain. Nature 1988;332:78—81.
8. Sudoh T., Minamino N., Kangawa K., Matsuo H. Brain natriuretic peptide-32: N-terminal six amino acid extended form of brain natriuretic peptide identified in porcine brain. Biochem Biophys Res Commun 1988;155:726—732.
9. Dao Q., Krishnaswamy P., Kazanegra R. et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. J Am Coll Cardiol 2001;37:379—385.
10. McCullough P., Nowak R., McCord J. et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure. Circulation 2002;106:416—420.
11. Cheng V., Kazanegra R., Garcia A. et al. A rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure: a pilot study. J Am Coll Cardiol 2001;37:386—391.
12. Nakao K., Ogawa Y., Suga S., Imura H. Molecularbiology and biochemistry of the natiuretic peptide system. II: Natriuretic peptide receptors. J Hypertens 1992;10:1111—1114.
13. Levin E.R., Gardner D.G., Samson W.K. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998;339:321—328.
14. Richards A.M., Lainchbury J.G., Nicholls M.G. et al. Dendroaspis natriuretic peptide: endogenous or dubious? Lancet 2002;359: 5—6.
15. Sudoh T., Minamino N., Kangawa K., Matsuo H. C-type natriuretic peptide: a new member of natriuretic peptide family identified in porcine brain. Biochem Biophys Res Commun 1990;168:863—870.
16. Schweitz H., Vigne P., Moninier D. et al. A new member of natriuretic peptide family is present in the venom of the green mamba Dendroaspis angusticeps). J Biol Chem 1992;267:13928—13932.
17. Suga S., Itoh H., Komatsu Y. Cytokine-induced C-type natriuretic peptide(CNP) secretion from vascular endothelial cells-evidence for CNP as a novel autocrine /paracrine regulator from endothelial cells. Endocrinology 1993;133:3038—3041.
18. Мааск Т., Suzuki M., Almedia F.A. Physiologikal role of silent receptors of atrial natriuretic fector. Science 1987;238:675—678.
19. de Lemos J.A., McGuire D.K., Drazner M.N. B-type natriuretic peptide in cardiovascular disease. Lancet 2003;362:316—322.
20. Cкворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Система натрийуретических пептидов. Патофизиологическое и клиническое значение при хронической сердечной недостаточности. Кардиология 2003;8:83—93.
21. Burnett J., Као Р., Hu D. et al. Atrial natriuretic peptide elevation in congestive heart failure in the human. Science 1986;231:1145—1147.
22. Lerman A., Gibbons R., Rodeheffer R. et al. Circulatory N-terminal ANP as a marker for symptomless LV dysfunction. Lancet 1993; 341:1105—1109.
23. McDonagh Т., Robb S., Murdoch D. et al. Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998;351:9—134.
24. Maisel A., Koon J., Krishnaswamy P. et al. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001;141:367—374.
25. Bay M., Kirk V., Parner J. et al. NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function. Heart 2003;89:150—154.
26. Cowie M., Struthers A., Wood D. et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997;350:1349—1353.
27. Shionoria B.N.P. Quantative immonoradiometric assay kit for the determination of human brain (B-type) natriuretic peptide in plasma
. Osaka (Japan): Shionogi and Co LTD;2002.28. TriageR BNP Test
. San Diego СA: Biosite Diagnostics Inc 2000.29. proBNP. Elecsys Systems 1010/2010/Modular analytics El70
. Roche Diagnostics 2001.30. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005). Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115—1140.
31. Андреев Д.А. Натрийуретические пептиды B-типа при сердечной недостаточности: диагностика, оценка прогноза и эффективности лечения. Лаб мед 2003;6.
32. Zaphiriou A., Robb S., Murray-Thomas T., Cowie M. et al. The diagnostic accuracy pf plasma BNP and N-pro BNP in patients referred from primary care with suspected heart failure: Results of the UK natriuretic peptide study. Eur J Heart Failure 2005;7:537—541.
33. Lubien E., DeMaria A., Krishnaswamy K. Utility of B-natriuretic peptide in diagnosing diastolic disfunction. Circulation 2002;105:595—601.
34. Lukowucz T., Fischer M., Hense H. et al. BNP as a marker of diastolic dysfunction in the general population: Importance of left ventricular hypertrophy. Eur J Heart Failure 2005;7:525—531.
35. Morita E., Yasue H., Yoshimura M. Increased plasma levels of brain natriuretic peptide in patient with acute myocardial infarction. Circulation 1993;88:82—91.
36. de Lemos J., Morrow D., Bentley J. et al. The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001;345:1014—1021.
37. Nagaya N., Nishikimi T., GotoY. Plasma brain natriuretic peptide levels associated with progressive ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Clin Sci 1999;96:129—136.
38. Терещенко С.Н. Гормон и сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность 2002;3:1:26.
39. Stein В.С., Levin R. Natriuretic peptides: physiology, therapeutic potential, and risk stratification in ischemic heart disease. Am Heart J 1998;135:914—923.
40. Maeda К., Tsutamoto Т., Atsuyuki W. High levels of plasma brain natriuretic peptide and interleukin-6 after optimized treatment for heart failure are independent risk factors for morbidity and mortality in patient with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:1593—1597.
41. Tsutamoto Т., Wada A., Maeda K. et al. Attenuation of compensationof endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure. Circulation 1997;96:509—516.
42. Stanek В., Frey В., Hulsman M. et al. Prognostic evaluation of neurohormoral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001;38:436—442.
43. Koglin J., Pehlivanli S., Schwaiblmair M. et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;38:1934—1941.
44. Anand I., Fisher L., Chiang Y.-T. et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the valsartan heart failure trial (Val-HeFT). Circulation 2003;107:1276—1281.
45. Bozkurt B., Mann D. Use of biomarkers in the management of heart failure. Circulation 2003; 107:1231—1233.
46. Kawai K., Hata K., Takaoka H. Plasma brain natriuretic peptide as a novel therapeutic indicator in idiopathic dilated cardiomyopathy during b-blocker therapy: A potential of hormone guided treatment. Am Heart J 2001;141:925—932.
47. Murdoch D., McDonagh Т., Byrne J. et al. Titration of vasodilator therapy in chronic heart failure according to plasma brain natriuretic peptide concentration: randomized comparison of the hemodynamic and neuroendocrine effects of tailored versus empirical therapy. Am Heart J 1999;1389:1126—1130.
48. Troughton R., Frampton C., Yandle T. et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000;355:1126—1130.
49. Yoshimura M., Mizuno Y., Nakamura M. et al. B-type natriuretic peptide as a marker of the effects of enalapril 4 in patient with heart failure. Am J Med 2002;12:9:716—720.
50. Richards A.M., Doughty R., Nicholls M.G. for the Australia-New Zealand Heart Failure Group. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: Prognostic utility and prediction of benefit from carvedilol in chronic ischemic left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001;37:1781—1787.
51. Hаrа Y., Hamada M., Shigematsu Y. Effect of beta-blocker on left ventricular function and natriuretic peptides in patients with chronic heart failure treated with angiotensin-converting enzyme inhibitor. Jpn Circulat J 2000;64:365—369.
52. Luchner A., Burnett J.C., Jougasaki M. et al. Augmentation of the cardiac natriuretic peptide by beta-receptor antagonism: Evidence from a population-based study. J Am Coll Cardiol 1998;32:1839—1844.
53. Latini R., Masson S., Anand I. for the Val-HeFT Investigators. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptides and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure. The Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2002;106:2454—2458.
54. Shiga Т., Hosaka F., Wakaumi M. et al. Amiodarone decreases plasma brain natriuretic peptide level in patients with heart failure and ventricular tathyarhythmia. Cardiovascular Drugs Ther 2003;17:325—333.
55. Sheth Т., Parker Т., Block А. et al. Comparison of the effects of omapatrilat and lisinopril on circulating neurohormones and cytokines in patients with chronic heart failure. Am J Cardiol 2002;90:5.
56. Чазов Е.И., Елисеев О.М. Натрийуретические пептиды и сердечно-сосудистые заболевания. Часть II. Применение с лечебными целями. www. servier.com
57. Colucci W.S., Elkayam U., Horton D.P. et al. for the Nesiritide Study Group. Intravenous Nesiritide, a natriuretic peptide, in the treatment of decompensated congestive heart failure. N Engl J Med 2000;343:4:246—253.
58. Silver M.A., Horton D.P., Ghali J.K., Elkayam U. Effect of Nesiritide versus Dobutamine on short-term outcomes in the treatment of patient with acutely decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:798—803.
59. James B.Y. VMAC Committees. Intravenous Nesiritide vs Nitroglicerin for treatment of decompensated congestive heart failure. JAMA 2002;287:1531—1540.
60. Lainchbury J.G., Nicolls M. Bioactivity and interactions of adrenomedullin and brain natriuretic peptide in patient with heart failure. Hipertension 1999;34:l:70—75.
61. Floras J.S. Vasopeptidase inhibition: a novel approach to cardiovascular therapy. Can J Cardiol 2002;18:2:177—182.
62. Coats A.J. Omapatrilat-the story of Overture and Octave. Int J Cardiol 2002;86:1—4.
63. Zanchi A., Maillard M., Burnier M. Recent clinical trials with omapatrilatnew dewelopments. Curr Hypertens Rep 2003;5:4:346—352.Поступила 10.08.05
