mun.Chişinău, str. Alba Iulia, 21   карта

  • Ru
  • Ro

(+373) 22 944 944 (+373) 69 944 944
  Blvd. Traian 7/1, Chisinau

Ярославская государственная медицинская академия
Муниципальное учреждение здравоохранения Ново-Ярославского нефтеперера-батывающего завода (МУЗ МСЧ НЯ НПЗ), городское отделение хирургии сосудов
Бырихин Е.Н., Чумаков А.А., Баранов А.А.

Актуальность
Тромбоз возникает в самых разнообразных клинических ситуациях и осложняет течение многих заболеваний. В общей популяции на 100000 населения первично регистрируют тромбоз глубоких вен в 160 случаях. Таким образом, венозный тромбоз можно рассматривать как одну из важнейших проблем современной клинической медицины. За последнее время значительно изменились представления об основных причинах тромбозов магистральных вен нижних конечностей. Накопленные к настоящему времени факты позволяют считать значительную часть венозных тромбозов генетическими или приобретенными дефектами в плазменном звене гемостаза. Полагают, что на долю, нарушений обусловленных снижением выработки антитромбина III, протеина С, протеина S , резистентности к активированному протеину С (АРС-резистентности) и наличия антител к кардиолипину (аКЛ) приходится более 50% случаев тромбозов вен нижних конечностей.
Определение нарушений в системе протеина С позволит не только выявить причину тромбоза, но и разработать принципы медикаментозной терапии, оценить адекватность проводимого лечения. Учитывая наследственный характер данной патологии, выявление её у больных с венозными тромбозами, позволит спрогнозировать возникновение тромбозов вен у родственников больного и разработать меры по их профилактике. Данная работа направлена на привлечение внимания специалистов различного профиля к этой проблеме и внедрение анализа на протеин С и резистентность к активированному протеину С в разряд необходимых обследований больных с венозными тромбозами различной локализации.


Цель исследования – своевременное выявление наличия нарушений в системе гемостаза, в частности протеина С и изучение клинических проявлений данной патологии у больных с венозными тромбозами, с целью назначения медикаментозной терапии, оценки адекватности проводимого лечения, а также разработки принципов профилактики данной патологии.

Материалы и методы
Нарушения в системе протеина С относятся к тромбофилическим состояниям. В настоящее время установление причин развития тромбофилических состояний имеет большое значение для практической медицины, особенно сосудистой хирургии. Тромбофилия — состояние (наследственное или приобретенное), характеризующееся наиболее высоким риском развития тромбоза сосудов в результате нарушения выработки или функциональной активности определенных биологических субстанций в организме человека. Основные клинические проявления тромбофилии включают повторные тромбозы вен (чаще) или артерий, встречающиеся в возрасте до 40-50 лет.
Протеин С — гликопротеин, синтез которого зависит от витамина К. Активация протеина С протекает относительно медленно, ингибируется Са2+, а ускоряется приблизительно в 1000 раз кофактором — тромбомодулином, который находится на поверхности эндотелиальных клеток, и К-витаминзависимым гепатогенным фактором — протеином S.  Активированный протеин С представляет собой сериновую протеазу, которая инактивирует фактор Va и VIIIа, расщепляя их. Он также ускоряет фибринолиз, возможно, путем подавления ингибитора тканевого активатора плазминогена. Врожденный или приобретенный дефицит компонентов системы протеина С проявляется рецидивирующими тромбозами магистральных сосудов, чаще вен.
Недавно были получены убедительные данные, указывающие на то, что тромбозы сосудов часто ассоциированы с повреждениями генов, кодирующих белки антикоагулянтной системы крови. Установлено, что единственная точечная мутация в экзоне 10 гена фактора V человека является основной причиной устойчивости активированного фактора Va к активированному протеину C(APC). В результате этой мутации, названной мутацией Leiden, происходит замена G—>A в положении 1691 вышеупомянутого гена, что в свою очередь, приводит к замещению Arg-506—>Gln в полипептидной цепи фактора V. При этом полипептид утрачивает один из сайтов расщепления APC, что приводит к формированию фенотипа APC-резистентности, сопровождаемого повышенной свертываемостью крови.
При сохраненной прокоагулянтной активности фактора Va это приводит к генерации тромбина и тромбофилическому состоянию. Мутация может быть врожденной. Также полагают, что ген может мутировать в результате воздействия
антител к фосфолипидам. Полагают, что феномен APC-резистентности лежит в основе почти 60% необъяснимых венозных тромбозов. Резистентность к активированному белку С (АРС-резистентность) открыта в 1993 году, шведскими гема-тологами B.Dahlback, V.Karlssori, P.J.Svensson. Генетическая природа этого нарушения была доказана годом позже и заключается в аномалии свертывающего фактора (V-фактор Лейдена). Мутация, которая была найдена в гене фактора V, наследуется по аутосомнодоминантному типу и ответственна за большую часть случаев АРС-резистентности, что в свою очередь индуцирует нарушение в систе-ме естественных антикоагулянтов.
Наличие мутации V-фактора Лейдена увеличивает риск возникновения венозного тромбоза в 7 раз у гетерозигот (по данному признаку) и в 80 раз у гомозигот. Этот риск нарастает особенно в ситуациях связанных с беременностью, приемом оральных контрацептивов, лечением эстрогенами, онкозаболеванием, иммобилизацией, ожирением, травмой, хирургическим вмешательством или на-личием волчаночного антикоагулянта. 10% гетерозигот и практически 100% гомозигот переносят венозный тромбоз в течение жизни. Исследования показывают, что третья часть семей с наследственной предрасположенностью к тромбозам имеет два генетических дефекта, один из которых – мутация V-фактора.
АРС-резистентность встречается намного чаще, чем другие формы на-следственных тромбофилий. Так, например, если дефицит протеинов С и S и ан-титромбина III, вместе взятых, обнаруживается у 5% пациентов с объективно подтвержденным тромбозом глубоких вен, то АРС-резистентность – у 20% таких больных. Изученные генетические нарушения объясняют ~ 50% случаев венозно-го тромбоза. Дефект одного из механизмов естественной антикоагулянтной системы – причина большинства из них.

Основными признаками, при которых необходимо обследование на АРС-резистентность

  • Наличие подтвержденного венозного тромбоза
  • Молодой возраст (до 40 лет)
  • Отсутствие очевидных факторов риска возникновения тромбоза
  • Отягощенный семейный анамнез (тромбозы и эмболии у несколь-ких членов одной семьи)
  • Рецидивирующий венозный тромбоз
  • Необычная локализация тромботического процесса (например, поражение илиофеморального сегмента, подмышечной вены, мигрирующий тромбоз)
  • Резистентность к стандартной антикоагулянтной терапии.

На фоне имеющегося наследственного или приобретенного тромбофилического состояния, риск развития тромботических осложнений наиболее высок у онкологических больных, особенно с опухолями легких, поджелудочной железы и желудка, а также при заболеваниях крови, массивных травмах или обширных хирургических операциях, диабете, ожирении, поражении клапанов сердца или операциях на них, во время беременности, при приеме гормональных контрацептивов. Больным с подозрением на венозный тромбоз в результате генетической патологии рекомендуется выполнить следующие методы исследования показателей крови:

Нормальные уровни плазминогена, активности ингибитора активатора плазминогена, тканевого активатора плазминогена и лизис до и после нагрузки позволяют исключить нарушения со стороны фибринолитической системы. Тест по определению мутации V-фактора включает в себя полимеразную цепную реакцию (ПЦР) и использование специальных реактивов. Тест определяет наличие либо отсутствие мутации и разделение между гетерозиготным и гомозиготным генотипом. Точность определения ~ 99%. Тест может быть проведен ускоренно с получением результатов через 1-2 дня.
Если тест оказался положительным, то необходимо определить группу риска по тромбозу среди родственников обследуемого; избегать ситуаций, способствующих тромбообразованию (например, не принимать оральные контрацеп-тивы), проводить адекватную профилактику с учетом клинической ситуации.. Обследуемые с гомозиготным генотипом, не имеющие тромбозов в анамнезе, получают превентивную терапию во время ситуаций, связанных с риском тромбообразования (хирургическое вмешательство и т.д.), и продленную терапию антикоагулянтами после перенесенного тромбоза. При гетерозиготном генотипе проводят профилактическую антикоагулянтную терапию в ситуациях с повышенным рис-ком возникновения тромбоза.
Необходимо проведение исследований компонентов системы протеина С в ряде отделений, а именно, в отделении сосудистой хирургии, реанимации, патологии беременности и перинатальном центре. В настоящее время в иммунологической лаборатории клиники МСЧ НЯ НПЗ разработаны методы для диагностики общей концентрации белков С,S, антитромбина III. Проводится исследование антител к фосфолипидам, а также агрегации тромбоцитов. Начата работа по внедрению в практику тестов, позволяющих оценить активности белков С,S, антитромбина III и выявить феномен АРС-резистентности.
В целом, раннее выявление причин тромбофилии поможет существенно улучшить профилактику тромбозов и эффективность их лечения у большого контингента больных. Обследовано 62 больных, все мужчины, в возрасте от 33 до 50 лет, в среднем 43,8±4,8 года. Из них у 14 пациентов имел место тромбоз глубоких вен. У 16 тромбы локализовались в поверхностных и глубоких венах и у 32 больных диагностированы тромбозы поверхностных вен. В качестве контроля обследована группа, состоящая из 25 практически здоровых мужчин, в возрасте от 19 до 36 лет (средний возраст 25,8±6,2 года). Состояние антикоагулянтной системы оценивали путем измерения активности протеина С и активности антитромбина III, оптическим методом с хромогенным субстратом с использованием реагентов НПО «РЕНАМ» на спектрофотометре Labsystems iEMS Analyser (Финляндия, при длине волны 405нм).
Исследование фибринолитической активности крови включало количественное определение растворимых комплексов фибрин-мономера ортофенантролиновым тестом и активности плазминогена, оптическим методом с хромогенным субстратом с использованием реагентов НПО «РЕНАМ» на спектрофотометре Labsystems iEMS Analyser (Финляндия, при длине волны 405нм). Определение мутации V-фактора производилось с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).Результаты
В общей группе больных практически все гемокоагуляционные показатели достоверно отличались от контроля. Так, значения АЧТВ в группе больных венозным тромбозом было достоверно меньше, по сравнению с контролем (р<0,01). Повышение концентрации фибриногена обнаружено у 53% больных венозным тромбозом (р<0,01), а уровень РФМК превышал верхнюю границу нормы в 76% случаев (р<0,001). При венозных тромбозах: активность АТIII составила 82,5±15,2%, и оказалась достоверно ниже в сравнении с контрольной группой 101,8±12,1% (р<0,01); активность плазминогена составила 106,8±27,2%, т.е. ниже, чем в контрольной группе — 87,8±10,9% (р<0,05). Резистентность к активированному протеину С выявлена у 3 больных (5%).Выводы
у 50% больных с идиопатическими тромбозами и эмболиями, или фактически у каждого второго, обнаруживается одно из генетически предопределенных нарушений гемостаза. Поэтому столь важно своевременное распознавание этой патологии. Обследование на АРС-резистентность должно проводиться в случае развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей у сравнительно молодых людей в отсутствии очевидных предрасполагающих условий их возникновения при выраженном семейном характере заболевания, необычной локализации тромботического процесса, частых рецидивах, резистентности к стандартной антикоагулянтной терапии.

 
Наиболее информативными методами диагностики тромбофилий являются:

У больных с тромбозом вен нижних конечностей наблюдается повышение свертывающего потенциала крови, тенденция к угнетению процессов фибринолиза и повышение антикоагулянтной активности протеина С на фоне снижения активности АТ III. Эти методы помогут выявить тромбофилические состояния и предупредить возникновение тромбоза или тромбоэмболических осложнений, назначить комплекс лечебных мероприятий для медикаментозной коррекции, а также оценить адекватность проводимого лечения. Список литературы

  1. Cerrfto D., Ariano C., Deep vein thrombosis and low-dose heparin prophilaxis in neurosurgical patiens //J.Neurosurg. 1978, Vol. 49, P. 378 – 379.
  2. Cotton L., Roberts V. The prevention of deep vein thrombosis with particular reference to mechanical metods of prevention //Surgery. 1977, Vol. 81, N 2. P. 228 – 235.
  3. Dahlback В., Carlsson M., Svennsson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognised mechnism characterised by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cof actor to activated protein C. // Proc Nat Acad Sci USA. 1993, Vol. 90, P.1004-1008
  4. Jossang B, Runde I., Diagnostic value of C-reactive protein and D-dimer in deep venous thrombosis Tidsskr Nor Laegeforen. 1992, Mar 30;112(9):1153-5.
  5. Kraaijenhagen R.A., in’t Anker P.S., Koopman M.M., Reitsma P.H., Prins M.H., van den Ende A, Buller H.R., High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous thromboembolism //Thromb Haemost. 2000, Jan;83(1):5-9.
  6. Hirsh J., Hoak J. Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism // Circulation. 1996, Vol. 93, № 12, P.2212-2245.
  7. Lane D.A., Manucci P.M., Bauer K.P., Inherited thrombophilia: part I. //Thromb.Haemost. 1996, Vol. 76, P. 651-652.
  8. Saligsouhn U., Zivelin A., Thrombophilia as a multigenic disorder //Thromb. Haemost. 1997, Vol. 78, P. 297 — 301.
  9. Smirnov M.D., Safa O., Esmon N.L, Esmon C.T., Inhibition of activated protein C anticoagulant activity by prothrombin // Blood. 1999, 94(11): 3839-46.
  10. Svensson P.J, Dahlback B. Resistance to activated protein C, as a basis for thrombosis // New England journal of medicine. 1994, V. 330, P.517-522.
  11. Александрова Н.П., Реологические свойства крови у больных острым венозным тромбозом // Кардиология. 1978, т.18, №8 C. 136 – 138.
  12. Баешко А.А. Факторы риска тромбоза глубоких вен нижних конечностей //Ангиология сегодня. 2002, №9, С. 9 – 14.
  13. Бокарев И.Н., Атеротромбоз – проблема современности //Тромбоз, гемо-стаз и реология. 2000, №1, С. 6 — 7.
  14. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. – М.: Медицина, 1993, Ч.1. – 736 с.
  15. Панченко В.М. – Хирургия, 1967, №11, С. 52 — 55.
  16. Патрушев Л.И., Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики //Русский мед. журнал. 1999, №3, С. 181 — 185.
  17. Покровский А.Б., Клионер Л.И., Ноздрачев Ю.И. – Вестник хирургии, 1973, № 6, C. 70 – 73.
  18. Покровский А.В. Клиническая ангиология. М., «Медицина», 1979, 368 с.
  19. Понамарева А.Г., Жданов Ю.Е. Лечение антикоагулянтами и фибринолитическими средствами. Каунас, 1967, C. 173 – 176.
  20. Савельев В.С., Показатели гемостаза при остром венозном тромбозе // Хирургия. 1976, №5, C. 18 — 22.
  21. Савельев B.C., Думпе Э.П., Яблоков Е.Г. Болезни магистральных вен. М., «Медицина», 1972, 440 с.
  22. Цигулева О.А., Исследование фактора Виллебранда у больных с венозными тромбозами //Лабораторное дело. 1988, №2, C. 7 – 9.
  23. Шанин Ю.Н., Соловьева О.В. – Вестник хирургии, 1971, №6, C. 90-93
  24. Cerrfto D., Ariano C., Deep vein thrombosis and low-dose heparin prophilaxis in neurosurgical patiens //J.Neurosurg. 1978, Vol. 49, P. 378 – 379.
  25. Cotton L., Roberts V. The prevention of deep vein thrombosis with particular reference to mechanical metods of prevention //Surgery. 1977, Vol. 81, N 2. P. 228 – 235.
  26. Dahlback В., Carlsson M., Svennsson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognised mechnism characterised by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cof actor to activated protein C. // Proc Nat Acad Sci USA. 1993, Vol. 90, P.1004-1008
  27. Jossang B, Runde I., Diagnostic value of C-reactive protein and D-dimer in deep venous thrombosis Tidsskr Nor Laegeforen. 1992, Mar 30;112(9):1153-5.
  28. Kraaijenhagen R.A., in’t Anker P.S., Koopman M.M., Reitsma P.H., Prins M.H., van den Ende A, Buller H.R., High plasma concentration of factor VIIIc is a major risk factor for venous thromboembolism //Thromb Haemost. 2000, Jan;83(1):5-9.
  29. Hirsh J., Hoak J. Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism // Circulation. 1996, Vol. 93, № 12, P.2212-2245.
  30. Lane D.A., Manucci P.M., Bauer K.P., Inherited thrombophilia: part I. //Thromb.Haemost. 1996, Vol. 76, P. 651-652.
  31. Saligsouhn U., Zivelin A., Thrombophilia as a multigenic disorder //Thromb. Haemost. 1997, Vol. 78, P. 297 — 301.
  32. Smirnov M.D., Safa O., Esmon N.L, Esmon C.T., Inhibition of activated protein C anticoagulant activity by prothrombin // Blood. 1999, 94(11): 3839-46.
  33. Svensson P.J, Dahlback B. Resistance to activated protein C, as a basis for thrombosis // New England journal of medicine. 1994, V. 330, P.517-522.
  34. Александрова Н.П., Реологические свойства крови у больных острым венозным тромбозом // Кардиология. 1978, т.18, №8 C. 136 – 138.
  35. Баешко А.А. Факторы риска тромбоза глубоких вен нижних конечностей //Ангиология сегодня. 2002, №9, С. 9 – 14.
  36. Бокарев И.Н., Атеротромбоз – проблема современности //Тромбоз, гемо-стаз и реология. 2000, №1, С. 6 — 7.
  37. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. – М.: Медицина, 1993, Ч.1. – 736 с.
  38. Панченко В.М. – Хирургия, 1967, №11, С. 52 — 55.
  39. Патрушев Л.И., Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики //Русский мед. журнал. 1999, №3, С. 181 — 185.
  40. Покровский А.Б., Клионер Л.И., Ноздрачев Ю.И. – Вестник хирургии, 1973, № 6, C. 70 – 73.
  41. Покровский А.В. Клиническая ангиология. М., «Медицина», 1979, 368 с.
  42. Понамарева А.Г., Жданов Ю.Е. Лечение антикоагулянтами и фибринолитическими средствами. Каунас, 1967, C. 173 – 176.
  43. Савельев В.С., Показатели гемостаза при остром венозном тромбозе // Хирургия. 1976, №5, C. 18 — 22.
  44. Савельев B.C., Думпе Э.П., Яблоков Е.Г. Болезни магистральных вен. М., «Медицина», 1972, 440 с.
  45. Цигулева О.А., Исследование фактора Виллебранда у больных с венозными тромбозами //Лабораторное дело. 1988, №2, C. 7 – 9.
  46. Шанин Ю.Н., Соловьева О.В. – Вестник хирургии, 1971, №6, C. 90-93
Facebook

Так же Вас может заинтересовать..