Азатиоприн и 6-меркаптопурин
Показания для применения фармакогенетического теста: прогнозирование развития гематологической токсичности при применении азатиоприна и 6-меркаптопурина у пациентов с болезнью Крона или неспецифическим язвенным колитом.
Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять:
- ТРМТ*2 (c.238G>C, rs1800462), ТРМТ*3А (комбинации rs1142345 и rs1800460), ТРМТ*3В (c.460G>A), ТРМТ*3С (rs1142345)-аллельные варианты (полиморфные маркеры) гена TPMT (кодирует фермент биотрансформации азатиоприна и 6-меркаптопурина до неактивных метилированных метаболитов).
Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции
Частота носительства аллельных вариантов ТРМТ*2, ТРМТ*3А, ТРМТ*3В, ТРМТ*3С в российской популяции не известно, в других европейских этнических группах – до 4%. Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Носительство аллельных вариантов ТРМТ*2, ТРМТ*3А, ТРМТ*3В, ТРМТ*3С ассоциируется с высоким риском развития гематологической токсичности в первую неделю применения азатиоприна или 6-меркаптопурина, назначаемых в стандартных дозах.
Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования
При выявлении гомозиготного носительства аллельных вариантов ТРМТ*2, ТРМТ*3А, ТРМТ*3В, ТРМТ*3С рекомендуется начинать лечение азатиоприном или 6-меркаптопурина с дозы, составляющей 10% от стандартной рекомендованной, при гетерозиготном носительстве – 50% от стандартной рекомендованной. Коррекцию дозы азатиоприна или 6-меркаптопурина у таких пациентов должно проводиться с учетом результатов терапевтического лекарственного мониторинга: определения концентрации азатиоприна иои 6-меркаптопурина в плазме крови.
Преимущества фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционными подходами
Не проводилось исследований, сравнивающих фармакогенетический подход к выбору дозы азатиоприна или 6-меркапотпурина с традиционным методом применения препаратов без предварительного фармакогенетического тестирования.
Наличие генетической информации в российской инструкции по медицинскому применению
В инструкциях по медицинскому применению азатиоприна и 6-меркаптопурина генетической информации нет.
Регуляторный статус теста за рубежом:
— FDA – рекомендация по применению фармакогенетического тестирования или определению активности TPMT (фенотипирование) для персонализации выбора дозы азатиоприна и 6-меркапотопурина регламентирована в инструкции
— EMA – не регламентировано
Тест включен в Практические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования экспертов Европейского научного фонда (2011).
Такролимус
Показания для применения фармакогенетического теста: персонализация дозирования такролимуса для профилактики развития нейротоксичности у пациентов, на диализе, которым предстоит трансплантация почки или в первый день после трансплантации.
Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять:
CYP3A5*3 (rs776746)-аллельный вариант (полиморфный маркер) гена CYP3A5 (кодирует главный фермент биотрансформации такролимуса).
Частота выявляемых аллельных вариантов (полиморфизмов) в российской популяции
Частота носительства аллельного варианта CYP3A5*3 в российской популяции не известно, в других европейских этнических группах – от 7 до 30%. Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа. Носительство аллельного варианта CYP3A5*3 ассоциируется с развитием нефротоксичности при применении такролимуса с помощью стандартного режима дозирования (в дозе 0,25 мг/кг/сутки).
Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования
При выявлении генотипа CYP3A5*3/*3 начальная доза такролимуса должна составлять 0,15 мг/кг/сутки, CYP3A5*1/*3 – 0,20 мг/кг/сутки, CYP3A5*1/*1 – 0,25 мг/кг/сутки. Генотипирование по CYP3A5 не заменяет применения терапевтического лекарственного мониторинга (определение концентрации такролимуса в плазме крови).
Преимущества фармакогенетического тестирования по сравнению с традиционными подходами
Наличие генетической информации в российской инструкции по медицинскому применению. В инструкциях по медицинскому применению такролимуса генетической информации нет.
Регуляторный статус теста за рубежом:
— FDA – не регламентировано
— EMA – не регламентировано
Тест включен в Практические рекомендации по применению фармакогенетического тестирования экспертов Европейского научного фонда (2011).